Wybrane doniesienia ze świata nauki na temat genetycznych przyczyn zaburzeń ze spektrum autyzmu.

kwiecień 2017
Elżbieta Żytyńska-Chwast Elżbieta Żytyńska-Chwast

Wybrane doniesienia ze świata nauki na temat genetycznych przyczyn zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (Autism Spectrum Disorders – ASD) wywodzą się z opisów dwóch zespołów psychopatologicznych, opublikowanych w latach czterdziestych ubiegłego stulecia, tj.: 

-autyzmu wczesnodziecięcego rozumianego wg. Kannera (1958),

-zespółu Aspergera.


Ze względu na trudności diagnostyczne związane z występowaniem w kategorii całościowych zaburzeń rozwoju kilku jednostek o nieostrych granicach rozpoznania, coraz częstszą praktykę diagnozowania autyzmu wysokofunkcjonującego (PDD-NOS), a także stwierdzanie u jednej osoby na przestrzeni kilku lat różnych zaburzeń z omawianej kategorii diagnostycznej, twórcy nowej amerykańskiej klasyfikacji psychiatrycznej DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5 z dnia 18.05.2013) podjęli decyzję o scaleniu wszystkich jednostek, w tym autyzmu wczesnodziecięcego i zespołu Aspergera, w dużą grupę zaburzeń ze spektrum autyzmu. Zdaniem wielu badaczy takie rozumienie autyzmu lepiej oddaje stan wiedzy o tym zaburzeniu i pozwala go traktować jako spektrum zaburzeń. Z klasyfikacji DSM-V obecnie usunięto dziecięce zaburzenia dezintegracyjne oraz zespół Retta oraz usunięto zapis o tym, że objawy muszą pojawić się przed 3 rokiem życia, na rzecz zapisu, że pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. Zmiany wprowadzone klasyfikacją DSM-V pokazują nam aktualne podejście do autyzmu, który obecnie traktuje się, jako spektrum zaburzeń z różnym nasileniem objawów (skala L1 do L3), wcześnie diagnozowane i objęte wczesną pomocą terapeutyczną.


Nasilenie objawów ASD określają 3 poziomy:
1. Level 1 – wymaga wsparcia pacjent i rodzina
2. Level 2 – znacznego wsparcia
3. Level 3 – bardzo dużego wsparcia


Zaburzenia ze spektrum autyzmu są zaliczane do zaburzeń neurorozwojowych o skomplikowanej i wieloczynnikowej etiologii. Nie ma ustalonej konkretnej przyczyny powstawania zaburzeń, ale są pewne przypuszczenia co do czynników je powodujących.


Jedyne, co jest z pewnością ustalone to jest to, że nie są nimi błędy wychowawcze rodziców, oziębłość uczuciowa matki, trauma fizyczna.
R. H. Schaffer (2006) pisze, że nie ma danych, że rodzice ponoszą jakąkolwiek odpowiedzialność za wystąpienie autyzmu u ich dzieci.
Współcześnie za przyczyny zaburzeń ze spektrum autyzmu uważa się wzajemnie na siebie oddziałujące czynniki:


a) genetyczne (A. Brauner, F. Brauner, 1993; Schaffer, 2013),

b) neurorozwojowe,

c) biologiczne,

d) środowiskowe (badania Lorny Wing wskazują na występowanie czynników przed-, około- i poporodowe, które mogły doprowadzić do zaburzeń funkcjonowania mózgu) .


Francuscy badacze Roubertoux i Leboyer (za: A. Brauner, F. Brauner, 1993) zajmujący się genetycznymi uwarunkowaniami autyzmu dziecięcego na III międzynarodowym kolokwium dotyczącym autyzmu, które odbyło się w 1985 r. w Paryżu stwierdzili, że u jednojajowych bliźniąt możliwość wystąpienia autyzmu u obojga na raz sięga w przedziale od 83% do 95%, a u bliźniąt dwujajowych tylko od 30% do 36% (za: A. Brauner, F. Brauner, 1993).


A. Brauner, F. Brauner (1993, s 5) piszą, że jest „wiele argumentów przemawiających za tym, że dzieci autystyczne wykazują dysfunkcję mózgu, która stanowi przyczynę pierwotną, a trudności w nawiązaniu kontaktów są czymś wtórnym”. Podobnie uważa Bishop 1993 r. zdaniem tego autora autyzm ma organiczne, prawdopodobnie genetyczne podłoże, ponieważ „dzieci rodzą się niezdolne do tworzenia normalnego przywiązania społecznego” (Bishop, 1993, za: R. H. Schaffer, 2006, s 147).


Do podobnych spostrzeżeń doszedł H. R. Schaffer (2013, s 72), który pisze, że niektóre schorzenia takie jak, np. hemofilia, autyzm mogą powtarzać się w różnych pokoleniach w tej samej rodzinie, lecz nie oznacza to, że każde z tych pokoleń zachoruje na tą chorobę. Zdaniem Schaffera (2013, s 72) autyzm jest zaburzeniem uwarunkowanym genetycznie. Jednak rodzice dzieci autystycznych rzadko zdradzają jakiekolwiek nieprawidłowości psychiczne.


Klasyfikacja DSM-V w Polsce pełni bardziej rolę pomocniczą przy diagnozowaniu zaburzeń z spektrum autyzmu, ponieważ podstawową klasyfikacją, według której diagnozuje się i klasyfikuje się to zaburzenie, jest obowiązująca od lat 90– tych ubiegłego wieku, klasyfikacja ICD-10, wydawana jest przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). W 2018 roku planowane jest opublikowanie uaktualnionej wersji ICD-11.
Spektrum autystyczne jest to bardzo szerokie pojęcie, obejmujące różne typy osób o cechach autystycznych, wykazujących odmienne mechanizmy lub przyczyny powodujące trudności rozwojowe i mające często odrębne wymagania wobec środowiska. Wszystkie one charakteryzują się znacznymi zaburzeniami interakcji społecznych i komunikacji, jak również znacznie ograniczonymi zainteresowaniami i bardzo powtarzalnym zachowaniem.


Spektrum autyzmu jest podgrupą szerszej jednostki: całościowe zaburzenie rozwoju – ang. PDD (Pervasive Developmental Disorder).
Do chorób ze spektrum autystycznego zaliczamy:
-F 84.0 autyzm dziecięcy
-F 84.1 autyzm atypowy
-F 84.5 zespół Aspergera – AS (Asperger Syndrome), ASD (Autism Spectrum Disorder)
-F 81.9 upośledzenie zdolności niewerbalnego uczenia się – NLD (Nonverbal Learning Disabilities/Disorder)
-F 84.9 całościowe zaburzenie rozwoju nie zdiagnozowane inaczej – PDD-NOS
-autyzm wysokofunkcjonujący – HFA (High-Functioning Autism)
– zaburzenie semantyczno-pragmatyczne – SPD (Semantic-Pragmatic Disorder)
-zespół wielu złożonych zaburzeń rozwojowych – McDD (Multiple-complex developmental disorder)
-hyperleksja.


Nie jest celem mojego artykułu szczegółowe opisanie każdej z ww. jednostek chorobowych.
W tym artykule chcę zwrócić uwagę czytelnika na tylko jeden czynnik, mogący wywołać zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), tj. genetyczny.
Obecnie eksperci podkreślają, że choć zidentyfikowano już wiele genów związanych z autyzmem, wciąż nie jest jasne, w jaki dokładnie sposób współgrają ze sobą czynniki genetyczne, biochemiczne i środowiskowe. U każdego pacjenta obecna jest jedna lub kilka mutacji, dlatego trudno jest stworzyć uniwersalny lek. W swoim artykule chcę opisać kilka ciekawych badań, które w przyszłości mogą doprowadzić do opracowania nowych strategii i celów związanych z rozwojem terapii zaburzeń ze spektrum autyzmu.


Do ciekawych wniosków doszedł francuski naukowiec, Thomas Bourgeron (2006, za: Anna Błońska, 2006) z Instytutu Pasteura w Paryżu, który ze swoim zespołem badał ponad 200 osób z zaburzeniami należącymi do spektrum autyzmu, sekwencjonując gen. oznaczany symbolem SHANK3. Podczas badań naukowcy u członków 3 rodzin natrafili na mutacje genetyczne w obrębie genu SHANK3. Thomas Bourgeron (2006) w swoim artykule opublikowanym na łamach pisma Nature Genetics pisze, że „ ASD (ang. autism spectrum disorders) występują u 6 na 1000 dzieci. Nieprawidłowości chromosomalne odnotowuje się u 3–6% pacjentów. Zachowanie autystyczne i upośledzenie umysłowe często zauważa się przy zaburzeniach w budowie 22 chromosomu. To właśnie tutaj znajduje się gen. SHANK3” (T. Bourgeron, 2006, za: Anna Błońska, 2006).
Cytowany autor dalej pisze, że „we wszystkich trzech zidentyfikowanych francuskich rodzinach w opisywanym genie występowały różne mutacje. Dwóch braci miało niewielką delecję, u dziecka z innej rodziny natrafiono na poważniejszą jej postać. Delecja to jeden z typów spontanicznej mutacji genowej. Polega na utracie z DNA jednej lub kilku par nukleotydów. W ten sposób mogą znikać pojedyncze aminokwasy, ale i całe geny. W trzeciej rodzinie dziewczynka z delecją genu SHANK3 cierpiała na autyzm, podczas gdy jej brat z dodatkową jego kopią chorował na łagodniejszą postać zaburzeń ASD — zespół Aspergera. Białko kodowane w SHANK3 oddziałuje z innymi białkami — neuroliginami. Neuroliginy są częściami synaps, odpowiadają za prawidłową komunikację między neuronami” (T. Bourgeron, 2006, za: Anna Błońska, 2006).
Badania francuskie, wprawdzie objęły niewielką liczbę osób, jednak zwracają one uwagę na to, że określony gen. może być zaangażowany w zaburzenia ze spektrum autyzmu.


Do podobnych wniosków doszli również badacze z zespołu z Duke University w Stanach Zjednoczonych, pracujący pod przewodnictwem G. Fenga (za: Błoński M., 2016). Badacze tego zespołu prowadzili obserwacje wśród myszy, u których wcześniej zmodyfikowano gen. kontrolujący produkcję białka. Okazało się wówczas, że gryzonie zaczęły przejawiać objawy autyzmu – unikały kontaktu z innymi myszami i wykonywały powtarzające się ruchy. Gdy naukowcy przyjrzeli się mózgom gryzoni, zauważyli defekty związane z połączeniami pomiędzy korą mózgową a prążkowiem (część kresomózgowia), które determinują zachowania i interakcje społeczne.
Guoping Feng stwierdził, że po raz pierwszy udało im się odwrócić symptomy autyzmu. Zespół Fenga stworzył genetycznie zmodyfikowane myszy z wyłączonym genem Shank3.


Obecnie wiemy, że białko Shank3 znajduje się w synapsach – połączeniach, które pozwalają neuronom na komunikowanie się ze sobą. Białko Shank3 tworzy rusztowanie pomagające zorganizować setki innych białek, niezbędnych do koordynowania reakcji neuronów.
Fang uważa, że możliwe jest ponowne włączenie genu poprzez dodanie tamoksyfenu do diety.
Co ciekawe, nawet u dorosłych zwierząt, u których aktywowano gen. Shank3, w ciągu 8–18 tygodni doszło do eliminacji zachowań kompulsywnych i unikania kontaktów społecznych.
Badania mózgów zwierząt wykazały, że gen. Shank3 zwiększa gęstość kolców dendrytycznych, co zdaniem Fanga może w przyszłości umożliwić leczenie autyzmu.


Fang uważa, że „ u ok. 1 proc. osób cierpiących na autyzm przyczyną choroby jest nieaktywny gen. Shank3, który jest kluczowy dla prawidłowego rozwoju mózgu. Osoby bez tego genu wykazują typowe objawy autyzmu, w tym nadmierne powtarzanie czynności i unikanie interakcji społecznych” (za: Błoński M., 2016). Zdaniem Fenga możliwe jest odwrócenie niektórych objawów behawioralnych poprzez ponowną aktywację genu Shank3. Wnioski takie sugerują, że ponowna aktywacja genu Shank3 jest możliwa nawet u osób dorosłych chorych na autyzm, ponieważ mózg każdego człowieka wykazuje określony stopień plastyczności, co daje możliwość oddziaływania na niego. Feng (za: Błoński M., 2016), uważa, że: „aktywacja białka Shank3 na wczesnym etapie rozwoju, może całkowicie cofnąć objawy autyzmu”. Cytowany autor podkreśla, że ta wiedza „może doprowadzić do opracowania nowych strategii i celów związanych z rozwojem terapii”. Fang podejrzewa, że choć mutacja związana z genem Shank3 dotyczy prawdopodobnie jedynie niewielkiego odsetka osób cierpiących na autyzm, to wiele przypadków może być związanych z mutacjami w obrębie innych białek kontrolujących funkcje synaptyczne. Daje to nadzieję, że w przyszłości możliwe będzie przywrócenie prawidłowego działania połączeń nerwowych, bez względu na to, która mutacja przyczyniła się do defektu.
Bardzo ciekawe badania dotyczące autyzmu prowadzili również naukowcy z Chinach- grupa Qiu (2016), którzy wyhodowali autystyczne małpy. Chińscy badacze wykorzystując autystyczne małpy starali się studiować zaburzenia w funkcjonowaniu ich mózgów, a także przeprowadzili eksperymentalne zabiegi, takie jak głęboka stymulacja mózgu małp.
Badacze starali się naprawiać błędy genetyczne wywołujące autyzm przy użyciu takiej techniki, jak CRISPR (ang. clustered, regularly interspaced palindromic repeats).


CRISPR jest strukturą genetyczną, która po raz pierwszy została zaobserwowana i opisana w 1987 roku przez japońskich naukowców. Badacze zdefiniowali charakterystyczny trakt w genomie Escherichia coli, jako ciąg zgrupowanych, regularnie rozmieszczonych krótkich sekwencji palindromicznych (A. Grzelak, 2016). „Z biegiem czasu system CRISPR został zaobserwowany także u innych bakterii i archeonów. Badania na przestrzeni kilkudziesięciu lat potwierdziły hipotezę, że system CRISPR–Cas (ang. CRISPR associated proteins) stanowi prokariotyczny, adaptacyjny system immunologiczny przeciwko obcym elementom genetycznym” (A. Grzelak, 2016).
Wracając do badań naukowców z Chinach warto jest wspomnieć, że wcześniejsze (2015) badania laboratoryjne wykazały, że dzięki CRISPR można korygować wadliwe fragmenty DNA, które powoduje choroby.


Badacze chińscy grupy Qiu 2016 r. donoszą, że udało im się skopiować zaburzenie, które jest ściśle związane z zespołem Retta, w którym osoba rodzi się ze zbyt wieloma kopiami genu MECP2. Twierdzą, że wprowadzili kopie ludzkiego genu do małpiej komórki jajowej, za pomocą wirusa i w ten sposób uzyskali 8 małp mających od jednej do siedmiu dodatkowych kopii genu MECP2. Chińskie eksperymenty budzą duże kontrowersje, jednak na dzień dzisiejszy, tzw. „małpi model autyzmu” jest jedynym skutecznym, jaki mamy.
Podsumowując powyższe rozważania widzimy, że różnorodność (a czasem i niedookreśloność) poglądów dotyczących zaburzeń ze spektrum autyzmu pociąga za sobą dużą rozmaitość interpretacji przyczyn tego zaburzenia. W zależności od rozumienia przyczyny, dobierane są określone metody terapii i edukacji dzieci i dorosłych osób autystycznych.

Mam nadzieję, że artykuł nie wyczerpuje tematy genetycznych przyczyn autyzmu. Jest jedynie zaproszeniem do dalszej dyskusji i poszukiwań doniesień naukowych na temat badań dotyczących zaburzeń z spektrum autyzmu.

Autor: Elżbieta Żytyńska-Chwast


Literatura
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. Washington.
Brauner A., Brauner F. (1993). Dziecko zagubione w rzeczywistości. Wydawnictwo Szkolne i Pedagogiczne, Warszawa.
Błońska A. (2006). Autyzm i mutacje genetyczne. Źródło: http://kopalniawiedzy.pl/zaburzenia-ze-spektrum-autyzmu-ASD-mutacja-gen-SHANK3-chromosom-delecja-nukleotyd-aminokwas-neuroliginy HYPERLINK „http: //kopalniawiedzy. pl/zaburzenia-ze-spektrum-autyzmu-ASD-mutacja-gen-SHANK3-chromosom-delecja-nukleotyd-aminokwas-neuroliginy, 1403”, 1403 (data pobrania 20.03.2017)
Błoński M. (2016). Cofnięto część objawów autyzmu. Źródło: http://kopalniawiedzy.pl/autyzm-Shank3-objaw-mysz HYPERLINK „http: //kopalniawiedzy. pl/autyzm-Shank3-objaw-mysz, 24039”, 24039 (data pobrania 20.03.2017).
Grzelak A. (2016). Nowe zastosowanie narzędzia inżynierii genetycznej CRISPR-Cas9. Źródło: http://dolinabiotechnologiczna.pl/nowe-doniesienia/biotechnologia-nowosci/nowe-zastosowanie-narzedzia-inzynierii-genetycznej-crispr-cas9/?print= HYPERLINK „http: //dolinabiotechnologiczna. pl/nowe-doniesienia/biotechnologia-nowosci/nowe-zastosowanie-narzedzia-inzynierii-genetycznej-crispr-cas9/? print=pdf”pdf (data pobrania 20.03.2017).
Kanner L, Lesser LI. (1958) Early infantile autism. Pediatr. Clin. North Am. 1958; 5 (3): 711–730
Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne Vesalius, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Kraków-Warszawa 2000.
Schaffer F. R. (2006). Rozwój społeczny. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków.
Schaffer F. R. (2013). Psychologia dziecka. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa.
Strona internetowa Interia-Tech (2016). Naukowcy w Chinach walczą z autyzmem, źródło: http://nt.interia.pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-w-chinach-walcza-z-autyzmem,nId,2135712#utm_source=paste HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-w-chinach-walcza-z-autyzmem, nId, 2135712”& HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-w-chinach-walcza-z-autyzmem, nId, 2135712”utm_medium=paste HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-w-chinach-walcza-z-autyzmem, nId, 2135712”& HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-w-chinach-walcza-z-autyzmem, nId, 2135712”utm_campaign=firefox (data pobrania 17.03.2017)
Strona internetowa Interia-Tech (2016). Naukowcy potrafią wyleczyć autyzm, źródło: http://nt.interia.pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-potrafia-wyleczyc-autyzm,nId,2147935#utm_source=paste HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-potrafia-wyleczyc-autyzm, nId, 2147935”& HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-potrafia-wyleczyc-autyzm, nId, 2147935”utm_medium=paste HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-potrafia-wyleczyc-autyzm, nId, 2147935”& HYPERLINK „http: //nt. interia. pl/raporty/raport-medycyna-przyszlosci/medycyna/news-naukowcy-potrafia-wyleczyc-autyzm, nId, 2147935”utm_campaign=firefox (data pobrania 17.03.2017)

Strona internetowa Focus.pl (2015). CRISPR, czyli lepszy sposób na edycję genów, źródło: http://www.focus.pl/czlowiek/ HYPERLINK „http: //www. focus. pl/czlowiek/crispr-czyli-lepszy-sposob-na-edycje-genow-13389”crispr-czyli-lepszy-sposob-na-edycje-genow-13389, (data pobrania 20.03.2017 r.&&&

Aktualne zapisy
Celowość wychowania Diety stosowane w autyzmie